HPV感染からがん発症まで | 西新宿レディースクリニック

誰もが感染する可能性があるウイルス

HPVの子宮頸部への感染はほとんどが性交渉によるもので、性交渉によって子宮頸部粘膜に微細な傷が生じ、そこから子宮頸部の基底層にウイルスが侵入して感染が起こると考えられています。

HPVに感染することは決して特別なことではなく、性交経験がある女性なら約80％はハイリスクタイプのHPVに一度は感染するとされています。HPVは性交渉により感染するが、STD（性感染症）とは全く概念が異なります。

ハイリスクタイプのHPVに感染してもほとんどの場合は一過性で、ウイルスは自然に排除されます。
ウイルスが排除されずに長期間感染が続くと、子宮頸部の細胞が次第に異常な形態（異形成）を示すようになりますが、異形成に変化しても多くは自然治癒していきますが、子宮頭部にHPVが感染すると容易に前がん病変（異形成）が生じ、約1,000人に1人の割合で5年から10年経過して浸潤がんが生じると考えられています。

そのため定期的な子宮頸がん検診により前がん病変やごく初期のがんの段階で発見できれば子宮が温存でき、その後の妊娠や出産が可能です。子宮頸がんの早期発見のためにも、子宮頸がん検診を定期的に受診することが非常に重要となります。

多くのHPVは自然に消失しますが、数％の確率で前がん病変に。

HPVに感染しても単にウイルスが付着しているだけの状態であれば、感染した細胞が分化して剥離する際にHPVも一緒に膣内に放出され、一次的な感染で終わります。ただし、10％程度の確率ながら、感染が持続しているうちにHPVのDNAが細胞の核に組み込まれ、異形成（前がん状態）に変化することがあります。異形成であっても軽度であれば、細胞の免疫監視機構の働きと特異的な免疫誘導により自然治癒することが多いのでが、何らかの原因により免疫作用が低下して自然治癒ができないと中等度異形成、高度異形成、上皮内がんへと進み、さらには浸潤がんへと進行していきます。HPVの持続感染からがんに進行する危険因子としては、喫煙、経口避妊薬の長期的服用、慢性的な炎症、免疫抑制状態、経産回数（3人以上）、年齢（30歳代）、ステロイドの使用、ビタミン不足が報告されており、組織適合性抗原（HLA）も関係していると考えられています。

自然感染ではHPVの抗体はほとんどできない！

ヒトパピローマウイルス（human papmomavirus：HPV）は主として性行為により感染します。しかしHPVは身体のどこにでもいるありふれたウイルスであるため、感染は決して特別なことではありません。では、HPV感染が珍しいことではないのなら、通常のウイルス感染のように体内で抗体が産生されることはないのでしょうか。

一般的には、自然感染を繰り返していくうちにウイルスに対する抗体はどんどん強くなるブースター（追加免疫）効果が生じます。しかしHPVはヒトの免疫システムを巧みに回避するため、自然感染によっては十分な抗体が得られません。HPVは感染しても抗原として認識されにくいという特微があります。HPVは子宮頚部の上皮細胞に局所感染をし、そこに留まって存在し血液中には侵入せず、炎症も起こさないからなのです。すなわち、血液中に侵入しないため血清抗体価は上がりにくく、十分な抗体ができません。

また、皮下組織に存在する抗原提示細胞（侵入した抗原を他の免疫系細胞に伝達するマクロファージや樹状細など）と接触する機会もほとんどなく、上皮内にあるランゲルハンス細胞（樹状細胞の一種）を活性化させないことも、抗原として認識されにくい理由に挙げられます。それゆえ、感染した上皮が壊され、HPVウイルスタンパクが真皮内の樹状細胞に曝露されない限り、免疫応答は起こりにくいと考えられています。

このようにHPVは自然感染によっては抗原として認識されにくいため、十分な免疫反応を誘発することができず、抗体が産生されにくく、そのため繰り返し同じ型のHPVに感染すると考えられています。

HPV感染で生じる良性腫瘍

HPVの感染後、乳頭腫が確認できるまでの期間は3週～8カ月です。低リスク型HPV感染では、良性の尖圭コンジローマを生じます。人口10万人当たり30～40人（性感染症の約5％）と報告されていますが、実態ははるかに多いと推定されます。特に15～29歳の性交経験のある女性に多く、30歳以上では男性が多い。最近では、性交開始年齢が若年化し、性交相手も多数化・多様化しているため、コンジローマの増加は著しいと推測されています。

小児においてもまれに外性器に尖圭コンジローマを見ます。分娩時の産道感染や両親の手指を介すると思われますが、2歳児以上にコンジローマを発見した時は、性的虐待を疑う必要があると言われています。小児期のHPV感染症で重篤な疾患として、呼吸器乳頭腫症（respiratory papillomatosis）があり、4～11歳の学童期に気道粘膜に乳頭腫を発生します。嗄声や呼吸困難を主訴とし、乳頭腫は良性ではありますが、再発を繰り返し、最終的に気道閉鎖が原因となって死亡することもまれにあります。原因の多くは、HPV6型・11型の感染です。

最近では、30代に発症する例も報告され、分娩時の潜伏感染の再発、あるいはオーラルセックスなどによるHPV感染が原因とされています。その他、HPV感染の注意すべき疾患として、外陰部のボーエン様丘疹があります。10代に発生し、自然消退と再発を繰り返しますが、がんに進展することはありません。外観は褐色ないし黒褐色の扁平な隆起性皮膚病変で、HPV16型の感染です。治療は原則として経過観察となります。

医師向け

1. HPV感染パターンと発がん

HPVは感染する組織の特異性が高いことが知られています。しかし、上皮細胞に感染するために特別なレセプターはなく、HPV粒子が細胞表面の硫酸ヘパリンとα6インテグリンに結合することによって細胞内に取り込まれます。取り込まれたウイルスは脱殻してウイルス遺伝子は核内に運ばれ、HPVは子宮頸がんを誘発しますが、子宮頸部のSC-junctionにのみ感染するわけではありません。

HPV陽性の患者をコルボスコピーで観察すると、特に若い女性では膣や子宮頸部の扁平上皮部分にも病変が存在します。子宮頸部の腺細胞には直接感染する可能性がありますが、扁平上皮細胞への感染では、上皮の傷からウイルスが進入し、基底部の細胞に到達する必要があります。HPVは扁平上皮基底部に感染しないと複製することができないからです。

腺細胞への感染ではウイルスは複製されないため、扁平上皮への化生が必要と考えられます。扁平上皮基底部の感染細胞にE２蛋白が発現すると細胞分裂が開始されます。これはHPVが自分の遣伝子を複製するために、細胞のDNA合成酵素を利用するためである.細胞が分裂して上層部に移動するとE1、E2蛋白が発現し、HPV-DNAの複製が開始します。

E1はE2の共同作用のもとでHPV-DNA複製を行います。上皮中表層部では、細胞分化に関連して早期遺伝子プロモーター（HPV16:P97）から後期遺伝子プロモーター（HPV16:P670）への転換が行われ、表層では後期遺伝子のL2、L1蛋白が発現します。Llは5個集まってcap-somereを形成し、それが72個集合して複製されたDNAを取り込んで新しいウイルス粒子を形成する。.L2蛋白は各capsomereの中心を貫き、内部にあるウイルスDNAに接着していると考えられています。E4蛋白は上皮中層から表層の細胞で発現し、細胞分裂を中断させる（G2arrest）作用と細胞骨格を形成するケラチンを分断する作用があります。このようなE4の作用によって新生されたHPV粒子は細胞外に放出されます。
このようにウイルスが新生される感染はすべてのHPVに共通した感染様式です。

2. HPVI 6型E6、 E7蛋白による発がんメカニズム

HPV16型など高リスク型のE6、E２遺伝子は多くの細胞蛋白に結合し、さまざまな形で細胞増殖に関わっています。細胞分裂が始まると、p27と呼ばれるCDK inhibitorが発現誘導され、これらがCycIin-CDK結合体に結合してRbのリン酸化を抑制するために細胞分裂は停止します。

このような形で細胞増殖は通常は制限されています。紫外線や薬物などの外的刺激が細胞に加わり、細胞遺伝子が損傷した場合にp53が誘導され、p53は遺伝子損傷した細胞にapoptosisを誘導して死に至らしめ、またp21(CDK inhibitor)を介して細胞分裂を中断させます。

この細胞分裂停止作用は、DNA修復の時間稼ぎのために必要であり、このようなp53の作用は、損傷した遺伝子が次の世代の細胞に引き継がれないために重要である。HPV16型が感染した栂胞でE７蛋白が発現すると、E７はRb蛋白に結合し、さらにRb蛋白の分解を促進する。この作用によりE2Fが常に放出され、細胞は分裂を開始する。蛋白は細胞の極性や接着に関係する蛋白であり、E6蛋白はPDZ蛋白の作用を破壊することにより細胞増殖を促します。したがって、E6、E７蛋白が同時に作用すると、無制限な増殖が開始されることになります。

またE6蛋白はp53と結合してその分解を促進することによってp53のgate keeperとしての役割を止めます。すなわち、何らかの理由で高リスク型HPV感染細胞に遺伝子損傷が発生した場合には、遺伝子修復が起こらずに細胞分裂が繰り返されることになります。この時に急激な遺伝子変異が起こるとmitotic crisisが誘発され細胞は死んでゆきますが、わずかな変異はそのまま引き継がれ蓄積していきます。他のがんと同じように、子宮頸がん組織でも多数の遺伝子変異が誘導されていると報告されています。高リスク型HPVのE6、E７蛋白は共同作用して、細胞遺伝子の変異が蓄積しやすい環境を提供しています。

子宮頸がんの発生はHPV感染のみで十分成立すると考えられています。.しかし、発がんまでの過程には、遺伝子変異の蓄積とがん形質を獲得したクローンが出現し、選別されて増殖するまでの長い時間が必要である。子宮頸がんの発生のピークは40～50歳であるが、CIN3は20～30歳代であることから、この過程には10年以上の年月が必要と考えられています。

3. HPVの免疫回避と免疫学的排除

他のウイルス感染、例えばインフルエンザウイルスルを例に挙げると、感染成立後にウイルスは感染宿主細胞内で複製され、その細胞を破壊して放出される(lytic infection)(下図)。放出されたウイルスによってさらに感染が広がり、組織ダメージを広げると同時に血中内にウイルスが移行します(viremia)。

このような感染では、組織損傷によって誘導された炎症が発熱、倦怠感などの全身症状を起こす。同時に、ウイルスに対する免疫が誘導され、ウイルスを排除するための抗体産生やキラーT細胞の活性化が起き、時間がたてば免疫系が優位となり、ウイルスは排除されます。

4. HPV感染から発がんまでの自然史

産婦人科を訪れた若い女性の子宮頸部のHPV-DNAを調査したところ、10歳代後半の女性の半数、20歳代前半の36％に高リスク型HPVに感染していました。また、女子大生を5年間追跡した米国の調査から、のべ6割がHPVに感染することが明らかになっています。このようにHPV感染は女性にとってありふれたものであります。しかも、若い女性のHPV感染は3年以内に約9割が自然治癒することが知られています。

CIN1からCIN2への進展は20％、CIN2からCIN3への信仰は22％。CIN3から浸潤がんへの進展については一定の見解がなく、CIN3を追跡した古いデータから、5～10年間で20％から30％ががんに移行するとされています（下図）。CIN1のほとんどは自然治癒するが、CIN2では43％、CIN3では32％のみ消失または軽快します。CIN1では低リスク型から高リスク型までさまざまなHPVが検出されるために、CIN1はさまざまなHPVタイプのproduc-tive infectionと考えられます。

一方、C1N3は主として高リスク型のabortive infection（前がん状態）と考えられます。したがって、CIN1は原則的に追跡し、CIN3は治療の対象となっています。CIN2ではリスク不明型や高リスク型HPVが検出され、productlve infectionとabortive infection が混在した病態と考えられます。しかし、CIN1に比べてCIN2は自然治癒しにくいということや、分子生物学的にC1N2はアメリカでは治療対象になっています。